治十六年（1659）六月，郑成功称招讨大元帅，率十七万水路大军在崇明岛登陆，开始北伐。一路上清兵不堪一击，望风瓦解。在内地反清志士的引导和帮助下，郑成功军很快攻破瓜州，并攻克了长江的重要门户镇江及其所属诸县。六月二十六日，郑成功部前锋已至南京。七月十二日，郑成功亲自率领十余万大军，连营八十三处，将南京团团围困。
消息传到北京，顺治皇帝吓得六神无主，打算退位逃回关外，外厉内荏的本性暴露无遗。被母亲孝庄太后指着鼻子一番痛骂后，歇斯底里的顺治皇帝一怒之下拔剑砍碎御座，下令要御驾亲征。孝庄太后急忙派众大臣谏阻，顺治皇帝这才没有再闹。
十分可惜的是，郑成功围住南京后，自以为破城只在旦夕，没有积极进取，而是释戈开宴，纵情娱乐，致使战机延误，战事拖延了一月之久。而困守南京的两江总督郎廷佐一面假意向郑成功表示要投降，暗中却积极备战。七月二十三日，郑军将士上下张乐歌舞，饮酒卸甲，为郑成功庆祝生日。郎廷佐趁机派军出击，大败郑军。郑军溃退，郑成功立脚不稳，仓促退出长江，返回厦门。
郑成功败出江南后，江南士民再一次受到清廷的荼毒。清廷出动人马，在扬州、镇江、苏州、绍兴等地大肆逮捕曾经拥护和支持郑成功的人，数千人受到了牵连。这就是清初历史上十分有名的“通海案”。被逮捕的江南士绅，情节严重的被斩首，如清苏松常镇提督马进宝曾多次与郑成功私通信息，被处死。又如浙江慈溪儒士魏耕在郑成功退出江南、张煌言孤军无援而陷入仓皇失措时，亲到张煌言军中劝其再接再厉、不要气馁，也被清廷杀害。情节轻
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