孙权最终下定决心，拔剑砍掉桌子一角，说：“再有敢说投降的人，就像这个桌子一样！”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北。周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败 ，周瑜认为可行，命黄盖诈降。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡。
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，率军驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下，所杀过半。曹军乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，骑马者皆弃马步行。周瑜率兵追赶截击，获得战马三百多匹，军威大振。
周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌。
经过一年的交战，周瑜对曹仁杀伤甚众，使得曹仁只好弃城而走。孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳。
建安十五年（公元二百一十年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，周瑜返回驻地江陵，行至巴丘突然病卒，年仅三十六岁。孙权
第五百零六章 一时瑜亮(5/6)